吳三桂在降清之初，仍與明朝殘余勢力保持著一定的聯系。對南京福王政權，甚至表示：“不忍一矢相加遺”。再次，和其他降官不同的是，吳三桂還擁有一支由自己獨立統率的部隊。因此，在入關之初，清政府對其外示優寵，內存疑忌，并未授之以事權。除在政治上對其嚴加防范之外，在軍事上，也只是利用他對李自成起義軍的仇恨，使其率兵擊李。六月，吳三桂師出山東，平定李自成余部，九月，又從英王阿濟格西征李自成。

順治二年（1645年）八月，在李自成主力基本被消滅之后，清政府將其從前線調回，“出鎮錦州”。對于清政府的這種安排，吳三桂了然于心。從此以后，他再也不提什么“復君父之仇”，而是望風轉舵，稱崇禎帝為“故主”，反復表白自己“矢忠新朝”了。

順治四年（1647年），清政府又調吳三桂入關，與八旗將領李國翰同鎮漢中，剿殺西北地區的抗清義軍余部。在此期間，吳三桂為了表示自己清朝的忠誠，不但對農民軍殘部進行殘酷的鎮壓，動輒屠城，而且，對一些起兵抗清的朱明后裔，他也不遺余力地去斬盡殺絕。吳三桂思想和行動的轉變使得清朝中央政府對他更加倚重，西北地區抗清義軍殘部被剿殺殆盡。

順治八年（1651年），清政府又命吳三桂和李國翰一起率軍入川，攻打張獻忠義軍余部。幾年之中，先后平定重慶、成都等兩川重鎮。順治十四年（1657年），吳三桂又以平西大將軍職，南征云貴，攻打南明最后一個政權桂王永歷政權。

順治十六年（1659年），吳三桂攻下云南。攻下云南后，即委其開藩設府，鎮守云南，總管軍民事務。順治十八年（1661年），師出緬甸，擒殺桂王。十幾年間，吳三桂率部從西北打到西南邊陲，為清朝確立對全國的統治建立了特殊的功勛。因此，清朝對他由原先的控制使用改為放手使用。不但在李國翰死后，讓他獨承方面之任，而且在一切軍事活動中也“假以便宜，不復中制，用人，吏、兵二部不得掣肘，用財，戶部不得稽遲”。同時，在職務上，也一再升遷。

康熙元年（1662年）十一月，又以擒殺桂王功，晉爵親王，兼轄貴州。其子吳應熊也選尚公主，號稱“和碩額駙”，加少保兼太子太保。吳三桂開藩設府，坐鎮云南，權力和聲勢都達到頂點的時候，他與清朝中央政府的矛盾卻開始激化起來。在云貴，他想做清朝的沐英“世鎮云南”的平西王。對于吳三桂的這些想法，清朝洞若觀火。因而在吳三桂殺死永歷帝后，便著手裁抑吳三桂的權勢。

康熙二年（1663年），清廷即以云貴軍事行動已經停止為理由，收繳了他的平西大將軍印信，接著，又“截其用人題補之權，遷除悉歸部選”?？滴趿辏?667年），又乘其疏辭總管云貴兩省事務之機，下令兩省督撫聽命于中央。同時，還剝奪了他的司法特權，“平西藩下逃人，俱歸有司審理，章京不得干預”。吳三桂則以“構釁苗蠻，借事用兵”，擴軍索餉相報復。吳三桂和清政府之間的矛盾更加尖銳了。

康熙十二年（1673年）春，鎮守廣東的平南王尚可喜疏請歸老遼東，康熙皇帝遂乘勢作出了令其移藩的決定。而后，又對鎮守福建的靖南王耿精忠的撤藩要求也依例照準。在形勢的逼迫下，吳三桂也假惺惺地上書朝廷，請求撤藩，實則希冀朝廷慰留他。

對于吳三桂的真實意圖，康熙皇帝非常清楚。他認為，吳三桂和朝廷對立已久，“撤亦反，不撤亦反。不若及今先發，猶可制也”。于是力排眾議，毅然決定允其撤藩，還派專使至滇，雷厲風行地經理撤藩事宜。十一月，吳三桂誅殺云南巡撫朱國治，自稱天下都招討兵馬大元帥，提出“興明討虜”，起兵造反。

由于吳三桂專制滇中十四年，在反叛之初，叛軍乘銳連下貴州全省、湖南的衡州。福建靖南王、廣東平南王二藩和吳三桂在各地的黨羽如四川之鄭蛟麟、譚弘、吳之茂，廣西之羅森、孫延齡，陜西之王輔臣，河北之蔡祿等也先后揭起叛旗，紛紛響應。一時之間，形勢對吳三桂非常有利。

康熙十三年（1674年），吳三桂稱為“周王”元年。其將吳應麒陷岳州，岳州之戰爆發?？滴跏迥辏?676年），是雙方軍事形勢發生重要轉折的一年。由于兵興三年，吳三桂深感兵力、財力嚴重不足，而吳三桂在各地的黨羽也紛紛離心離德，各有圖謀。

康熙十七年（1678年）六月初，吳三桂在都城衡州（今衡陽市）親點大將馬寶，并授計率5萬大軍南下，攻擊兵家必爭之地永興，兩戰兩勝，大創清軍，一戰擊斃都統宜里布、護軍統領哈克三，奪據清軍河外營地（永興依耒水而立，此水上接衡州，下通廣東）；

一戰大敗前鋒統領碩岱、副都統托岱、宜思孝所率援軍，營壘被沖垮，河南岸失陷，清軍被迫退回廣東，給清軍和康熙以嚴重的軍事打擊。六月中旬，張皇后駕崩，吳三桂精神受挫。七月，吳三桂親自部署對廣東、廣西的大規模進攻。在衡州派出大將胡國柱、夏國相率十萬大軍，突入兩廣，幾度得手，尤其在廣西取得了更大的進展，除了梧州，全部都被吳軍收回。北部岳州戰事由吳三桂侄兒吳應期主持，御清軍于湖湘門外，清軍幾次渡江，均未成功。

康熙十七年（1678年）八月，衡州酷熱，吳三桂加之心情不舒，焦慮過重，肝火過盛，便突然得了“中風噎嗝”的病癥，隨后又添了“下痢”病癥，太醫百般調治，終不見效。吳三桂便授意心腹大臣，迎接皇孫吳世璠來衡州繼位，托付后事。八月十八日深夜，吳三桂在都城衡州（今衡陽）皇宮駕崩，時年六十七歲，只做了五個多月的皇帝。